Το Μεσολόγγι πρωτοεμφανίζεται στην ιστορία μετά την Αναγέννηση, ενώ αναφέρεται σε ιστορικά κείμενα της εποχής ως οικισμός ψαράδων και καταφύγιο πειρατών, ενώ η ονομασία του έχει ιταλική προέλευση (Mezzo – laghi, που σημαίνει “ανάμεσα σε λίμνες”). Στις αρχές του 17ου αιώνα άρχισε σιγά σιγά να γνωρίζει μεγάλη άνθιση, για τα δεδομένα εκείνης της εποχής τουλάχιστον, αφού διέθετε πανεπιστήμιο, το πρώτο ναυπηγείο στη χώρα, εμπορικό και πολεμικό στόλο.

 
   Αποτελεί ιστορικό δήμο, αφού στην πόλη έλαβαν χώρα δύο Πολιορκίες και η Ηρωική Έξοδος του Μεσολογγίου κατά την Ελληνική Επανάσταση του 1821. Για τον λόγο αυτό, αποτελεί τον μοναδικό δήμο της χώρας που φέρει τον τιμητικό τίτλο «Ιερή Πόλις». Την ονομασία αυτή έλαβε με κείμενο νόμου της κυβέρνησης το 1937, ως αναγνώριση της θυσίας των κατοίκων του κατά τον Απελευθερωτικό Αγώνα των Ελλήνων.

   Το Μεσολόγγι είναι η πατρίδα του Εθνικού μας ποιητή Κωστή Παλαμά, καθώς και άλλων διακεκριμένων ποιητών και πεζογράφων (Μιλτιάδης Μαλακάσης 1869 – 1943, Αντώνης Τραυλαντώνης 1867 – 1943, Γεώργιος Δροσίνης 1859 – 1951, Μίμης Λυμπεράκης 1880 – 1967, Ρήγας Γκόλφης 1886 – 1957). Η Ιερή Πόλις γέννησε, επίσης, πέντε πρωθυπουργούς της Ελλάδας (Σπυρίδων Τρικούπης, Ζηνόβιος -Ζαφείριος Βάλβης, Δημήτριος Βάλβης, Επαμεινώνδας Δεληγεώργης, Χαρίλαος Τρικούπης) και είναι η πόλη όπου άφησε την τελευταία του πνοή ο φιλέλληνας Άγγλος ποιητής Λόρδος Βύρωνας.

   Η περιοχή διαθέτει μοναδική φυσική ομορφιά, πολιτιστικό και ιστορικό πλούτο. Το ιστορικό στοιχείο είναι διάχυτο, αφού αναρίθμητα μουσεία και ιστορικά μνημεία «ξεφυτρώνουν» σε κάθε σημείο της ευρύτερης περιοχής του Δήμου Μεσολογγίου.